东吴大学的渊源可以追溯到监理会在苏州和上海开办的几所学校。1871年,美国基督教监理会(监理会于1939年与美以美会合并改名为卫理公会)在苏州十全街设立存养书院,1879年迁至天赐庄,并改名博习书院(The Buffington Institute)。后并入上海中西书院(the Anglo-Chinese College,1882年创办)。 东吴大学实际上是在苏州的宫巷书院的基础上发展而成的。1895年,中国在甲午战争中惨败,激发了年轻人学习西方知识的热情。1896年,苏州监理会宫巷教堂牧师孙乐文(D.L.Anderson)为回应一群年轻的中国学者学习英语的要求,在苏州开办了宫巷书院(Kung Hang School),第一批学生有25人。到1898年11月,学生已超过100人。
1899年,监理会决定在苏州开办一所大学。1900年12月该校董事会在上上海组成,孙乐文被选举为新大学的首任校长。新大学取名为“东吴大学堂”,当时成立文理,医和神学三科,辛亥革命后改称东吴大学。1901年6月24日,在美国田纳西州以“Central University in China”名称注册,1907年改为“Soochow University”(直译即“苏州大学”)。